Nella sola Unione Europea, circa tre milioni di persone sono affette da Disturbo dello Spettro Autistico (ASD). Alcuni sono lievemente colpiti e possono condurre una vita indipendente. Altri hanno gravi disabilità. Ciò che le diverse forme hanno in comune è la difficoltà di interazione sociale e comunicazione, nonché comportamenti ripetitivi stereotipati. Le mutazioni in poche centinaia di geni sono collegate all’autismo. Uno di questi si chiama Cullin 3, ed è un gene molto pericoloso: è quasi certo che una mutazione di questo gene porti a un disturbo. Ma in che modo esattamente questo gene influenza il cervello? Per saperne di più sull’argomento, Jasmin Morandell e Lena Schwarz, studenti di dottorato nel gruppo di ricerca della professoressa Gaia Novarino, si sono rivolti a topi il cui gene Cullin 3 era stato parzialmente inattivato e li hanno confrontati con i loro fratelli sani. I loro risultati sono stati appena pubblicati sulla rivista Nature Communications.

In una serie di test comportamentali e motori, il team ha voluto vedere se i topi modificati imitavano alcune delle caratteristiche dei pazienti con questo tipo di autismo e quindi potevano essere usati come organismi modello. In uno di questi test, il cosiddetto test dei social media a tre stanze, il mouse può esplorare tre stanze adiacenti in una scatola collegata liberamente a piccole porte. Ora, gli scienziati hanno messo altri due topi in scatole all’aperto: uno era già familiare al topo studiato e l’altro non aveva mai incontrato. “I topi sani di solito preferiscono i nuovi topi a quelli che hanno già familiarità”, spiega Jasmine Morandel, primo coautore dello studio. Tuttavia, il topo portatore del gene variante Cullin 3 non ha mostrato alcun segno di riconoscimento di esso. Inoltre, i topi avevano deficit di coordinazione motoria e altri disturbi cognitivi associati all’autismo. Con l’aiuto di questo modello di topo, il team è stato quindi in grado di arrivare al fondo dei meccanismi che portano a questi cambiamenti.

Durante lo studio del cervello del topo, i ricercatori hanno osservato un cambiamento molto sottile ma costante nella posizione di alcune cellule cerebrali. Questi cosiddetti neuroni o neuroni provengono da un’area speciale del cervello. Da lì, migrano verso gli strati superiori fino a trovare il loro posto specifico nella crosta. È un processo molto delicato, in quanto anche piccoli cambiamenti nella velocità con cui viaggiano possono alterare la struttura del guscio. Identificando i neuroni in migrazione, gli scienziati possono monitorare i loro movimenti. “Possiamo osservare un deficit di migrazione: i neuroni sono bloccati negli strati della corteccia inferiore”, spiega Lena Schwartz, l’altra prima coautrice dello studio. Ma perché le cellule non si muovono come dovrebbero?

La risposta sta nell’importante ruolo che Cullin 3 svolge alla fine della vita delle proteine. Quando il loro tempo è scaduto, il gene Cullin 3 segna la lisi, un processo che deve essere strettamente regolato per evitare l’accumulo di proteine. Per scoprire quali proteine ​​sono regolate in modo errato quando Cullin 3 è difettoso, Morandell e Schwarz hanno analizzato sistematicamente la composizione proteica nel cervello del topo. “Stavamo esaminando le proteine ​​che si accumulano nel cervello mutato e abbiamo trovato una proteina chiamata Plastin 3. Poi Gaia si è imbattuta in un poster che descriveva il lavoro del gruppo Schur dell’IST Austria nel corridoio ed eravamo molto eccitati”, dice Jasmine Morandel. “Stavano lavorando in modo indipendente su Plastin 3 come regolatore del movimento cellulare e hanno ottenuto risultati complementari ai nostri. È allora che abbiamo iniziato a lavorare insieme”, ricorda il professor Gaya Novarino.

Si scopre che la Plastina 3, precedentemente sconosciuta nel contesto della migrazione neuronale, gioca effettivamente un ruolo importante in questo processo. “Se il gene Cullin 3 è inattivato, la proteina Plastin 3 si accumula, provocando la migrazione delle cellule più lentamente e su distanze più brevi”, ha detto la dottoranda Lena Schwartz.

Tutto accade durante una fase molto precoce dello sviluppo del cervello intorno alla metà della gravidanza, molto prima che qualcuno noti qualche differenza in un feto. “Identificare queste finestre critiche durante lo sviluppo del cervello può essere fondamentale per mettere a punto il trattamento dei pazienti con determinate forme di ASD”, spiega Novarino, che si impegna a migliorare la diagnosi e le opzioni di trattamento per le persone con autismo. “La continua ricerca su Plastin 3 potrebbe aprire la strada ad alcuni trattamenti”, dice Schwartz. “Prevenire questo accumulo di proteine ​​potrebbe in definitiva alleviare alcuni dei sintomi che i pazienti stanno vivendo”.

“Ora sappiamo che il difetto di Cullin 3 porta ad un aumento dei livelli di Plastin 3. Questa stretta associazione indica che i livelli di Plastin 3 possono essere un fattore importante nel controllo dei movimenti intrinseci della cellula”, dice Jasmine Morandel. Laureata di recente, potrebbe utilizzare la sua esperienza nello sviluppo del cervello per studiare la malattia di Huntington. Lena Schwartz passerebbe quindi a geni ASD aggiuntivi ad alto rischio per vedere come altre proteine ​​nella via della glicolisi potrebbero essere collegate all’autismo. Per questo studio, il gruppo Novarino si è unito ai gruppi Danzl e Schur e un collega dell’Università di Roma. “Per finire questo studio intensivo in circa due anni e mezzo nonostante l’epidemia è stato possibile solo con il supporto dei nostri vicini dell’IST Austria”, Novarino elogia l’interdisciplinarietà dell’istituto.

###