Gli scienziati dell’UNIGE hanno scoperto come la mancanza di una chiave genetica possa portare ad anomalie durante lo sviluppo embrionale.

Lo sviluppo embrionale segue fasi delicate: perché tutto vada bene, molti geni devono coordinare la loro attività secondo uno schema e un ritmo ben precisi. Questo meccanismo di precisione a volte fallisce, dando luogo a distorsioni più o meno malfunzionanti. Studiando il gene Pitx1, uno dei geni coinvolti nella costruzione degli arti inferiori, un team dell’Università di Ginevra (UNIGE) in Svizzera ha scoperto come una leggera interruzione nel processo di attivazione di questo gene provenga originariamente dal piede torto, una deformità comune di il piede. In effetti, anche un gene completamente funzionante non può funzionare correttamente senza una delle sue chiavi genetiche. Questo è breve DNA Le sequenze forniscono un segnale per la trascrizione del DNA a RNAnecessario per questo meccanismo. E quando manca uno di questi interruttori, la percentuale di cellule in cui il gene è attivo diminuisce, impedendo agli arti inferiori di costruirsi correttamente. Questi risultati, che possono essere letti in Nature Communications, evidenziano il ruolo finora ampiamente sottovalutato degli interruttori genetici nei disturbi dello sviluppo.

Durante lo sviluppo embrionale, centinaia di geni devono essere attivati ​​o repressi con precisione affinché gli organi possano essere costruiti correttamente. Questo controllo dell’attività è diretto da brevi sequenze di DNA che, legandosi a specifiche proteine ​​nel nucleo cellulare, agiscono come veri e propri interruttori on/off. Spiega Guillaume Andre, professore del Dipartimento di Medicina Genetica e dello Sviluppo presso la UNIGE Medical School, che ha guidato la ricerca. “Senza questo, i geni saranno costantemente accesi o spenti, quindi non saranno in grado di agire in modo selettivo, nel posto giusto al momento giusto”.

In generale, ogni gene contiene diverse chiavi per garantire che il meccanismo sia robusto. “Tuttavia, la perdita di uno di questi interruttori potrebbe avere delle conseguenze? Questo è ciò che volevamo testare qui prendendo il gene Pitx1 come modello ben noto per il suo ruolo nella costruzione degli arti inferiori”.

La ridotta attivazione cellulare porta al piede torto

Per fare ciò, gli scienziati hanno modificato le cellule staminali di topo utilizzando lo strumento di ingegneria genetica CRISPR-CAS 9, rendendo possibile l’aggiunta o la rimozione di elementi specifici dal genoma. “Qui abbiamo rimosso uno degli interruttori Pitx1, chiamato Pen, e aggiunto un tag di fluorescenza che ci consente di visualizzare l’attivazione del gene”, spiega Olimpia Bompadre, una studentessa di dottorato del team di ricerca e co-autrice. “Queste cellule modificate vengono quindi combinate con cellule embrionali di topo per studiare le prime fasi del loro sviluppo”.

In genere, circa il 90% delle cellule nelle gambe future attiva il gene Pitx1, mentre il 10% delle cellule no. “Tuttavia, quando abbiamo rimosso l’interruttore dello stilo, abbiamo scoperto che la percentuale di cellule che non hanno attivato Pitx1 è aumentata dal 10 al 20%, il che era sufficiente per modulare la costruzione del sistema muscolo-scheletrico e indurre il piede torto”, spiega Guillaume Andre. Infatti, la proporzione di cellule inattive è aumentata soprattutto nelle cellule immature degli arti inferiori e nel tessuto connettivo irregolare, tessuto essenziale per la costruzione dell’apparato locomotore.

Stesso meccanismo in molti geni

Oltre al gene Pitx1 e al piede torto, gli scienziati dell’UNIGE hanno scoperto un principio generale il cui meccanismo può essere trovato in un gran numero di geni. Pertanto, gli interruttori genetici difettosi possono essere la causa di molte anomalie o malattie dello sviluppo. Inoltre, il gene non controlla lo sviluppo di un singolo organo nel corpo, ma di solito è coinvolto nella costruzione di un’ampia varietà di organi. “Una deformità non fatale, come ad esempio un piede torto, può essere un indicatore di disturbi in altre parti del corpo, che possono essere più gravi anche se non immediatamente visibili. Se possiamo interpretare accuratamente l’azione di ogni mutazione, non solo possiamo dalla lettura delle informazioni nel genoma per trovare la causa principale della malformazione, ma anche per prevedere gli effetti in altri organi, che si evolveranno silenziosamente, per intervenire il prima possibile”, hanno concluso gli autori.

Riferimento: “Alterazioni cellulari specifiche nell’attivazione del panorama normativo Pitx1 1 causate da 2 perdita di un singolo potenziatore” 13 dicembre 2021 Disponibile qui Connettersi con la natura.
DOI: 10.1038 / s41467-021-27492-1